Il libro narra la tragica vicenda di Santiago Nasar, accusato di aver tolto l'onore a Ángela Vicario e per questo assassinato dai fratelli della ragazza, Pablo e Pedro Vicario. Il narratore è un amico di Santiago che, interrogando le persone a lui vicine, riesce a ricostruire gli avvenimenti dei giorni precedenti e successivi al delitto.

Il romanzo si apre con il risveglio di Santiago la mattina stessa in cui sarà ucciso e con i preparativi frenetici degli abitanti del paese per l'arrivo del vescovo. La cronaca della giornata in cui Santiago viene accoltellato si intreccia con la vicenda amorosa di Ángela Vicario e Bayardo San Román e con il racconto della loro prodigiosa festa di matrimonio, in cui viene coinvolta tutta la comunità. I bagordi e i festeggiamenti continuano fino alla mattina, ma la notte stessa delle nozze Bayardo scopre che la moglie non è vergine e quindi la ripudia riportandola alla casa paterna. I fratelli di Ángela, decisi a vendicarla, le chiedono di confessare il nome dell'uomo che le ha tolto la verginità e le accuse ricadono su Santiago Nasar. Il mattino seguente, lo stesso mattino in cui è previsto l'arrivo del vescovo, Pablo e Pedro vanno alla ricerca dell'uomo, decisi a ucciderlo. Si passa così da un clima gioioso a un'attesa preoccupata: i fratelli non fanno segreto delle loro intenzioni e gli abitanti vengono coinvolti emotivamente nella vicenda. Prima di compiere l'atto dichiarano apertamente di voler uccidere Santiago nella speranza che si verifichino circostanze che impediscano loro di commettere l'omicidio. Questo perché da un lato sentono l'obbligo morale di vendicare l'onore della sorella, ma dall'altro provano ripugnanza verso un atto di violenza che non appartiene alla loro natura. Non credendo i fratelli Vicario capaci di un tale gesto, molti pensano che le loro siano solo minacce formali, altri sono convinti che Santiago sarà avvisato in tempo così da scampare alla morte, altri ancora credono nell'innocenza dell'uomo. Nonostante tutti sappiano le intenzioni dei due fratelli, nessuno fa niente e si verificano una serie di coincidenze e di eventi che rendono ineluttabile il tragico epilogo della vicenda. Mentre gli abitanti si dirigono verso il molo per accogliere il vescovo, la notizia si diffonde, ma l'unico che rimane totalmente ignaro di ciò che sta per accadere è proprio il diretto interessato, Santiago Nasar, che verrà a conoscenza dei fatti solo pochi attimi prima di essere ammazzato.